糖尿病故事七:第一支商业化胰岛素
出品:科普中国
制作:中国细胞生物学学会 王立铭
监制:中国科学院计算机网络信息中心

原标题:糖尿病:过去、现在和未来(七):第一支商业化胰岛素

  好了,亲爱的读者们,几位人类英雄们已经将胰岛素双手捧给我们。英雄的时代结束了,但是胰岛素的百年传奇,呵,其实才刚刚开始呢。
  科学家们的新麻烦
  请不要忘记,即便班廷和贝斯特能够通过酸化酒精浸泡从屠宰场的牛胰脏里提取出可以降低血糖的溶液,即便克里普能够运用他高超的生物化学技巧尽可能得除去溶液中的杂质(比如各种盐分、组织残块、无关的蛋白质等等),但是他们最终应用在患者身上的,本质上还是一管褐色的、浑浊的、看起来挺可疑的不明液体而已。这些胰岛素发现者们尽力地提高溶液中的胰岛素含量、减少杂质,但是归根结底,他们并没有真正制备出一种洁净无暇、毫无杂质的胰岛素。
  这当然是时代的局限,我们的英雄们没有现代制药工业的各种神兵利器。仅用粗糙的坛坛罐罐,经过简单的几步溶解、加热、沉淀等等这些“大厨的功夫”,就能从牛内脏里提纯出可以直接注射给患者的药物,已经着实是难为他们了。
  但是这也意味着,想要把这些听起来非常粗糙的操作和工艺规范化、扩大化、甚至自动化,将会是非常困难的任务。
  首当其冲的就是扩大产能的麻烦。我们已经知道,从1922年初开始,新大陆各地的糖尿病患者就开始怀着朝圣的心情向班廷他们所在的多伦多进发了。为了救治越来越多的患者,班廷他们迫切需要几倍、几十倍的扩大他们生产出胰岛素注射液的能力。
  要知道,胰岛素注射虽然能够立竿见影地挽救糖尿病人于生死之间,但是这种神奇药物的作用并不是一劳永逸的。在1920年代,糖尿病人每天要接受至少三次胰岛素注射才能完全的控制症状。而这也意味着,对胰岛素的需求,将注定成为一个巨大的、长期的、和全球性的问题。
  而实际上,对于蛋白质提纯这种技术活,把实验室里精雕细琢出的制作工艺放大到工厂生产的级别,可不仅仅是购买大量的原材料和大号尺寸的坛坛罐罐就可以解决的。
  大规模生产中如何保证不同批次原料的质量?如何保证每一步生产工艺的一致性(想想把成吨的牛胰脏均匀的绞碎就是个令人头大的任务)?如何精确控制每一步工艺中的温度、酸碱度和生化条件?即便是扩大生产的任务交给了特里普这位杰出的生物化学家,多伦多也要一直等到1922年中才生产出了勉强足够应付当地患者的胰岛素溶液。面对始终在不断增加的需求,科学家们第一次感到束手无策了。
  怎么办?如果说在胰岛素发现前,科学家们面对随时可能死去的糖尿病患者,更多是感觉到责任感和使命感的话,那么在此时,明明已经找到救命良方却无法生产出足够的胰岛素,科学家们的心情大概可以用负罪感来形容了。
  充满挫败感的科学家们第一次开始寻求学术界之外的帮助。
  其实工业界的嗅觉远比科学家们敏锐。早在1922年初,当学术界还对多伦多几位科学家的成就半信半疑的时候,礼来制药(EliLilly and Company),一家总部位于美国中西部城市印第安纳波利斯的制药企业,已经摩拳擦掌地准备在糖尿病药物的这块沃土上开掘第一桶金了。乔治?克洛斯(George Clowes),礼来制药的研发主管,早在当年3月份就已经联系过麦克莱德,希望以学术界工业界联手的方式,展开胰岛素溶液的大规模生产。当时清高的麦克莱德拒绝了这一提议,只是现在,越来越多的临床需求让麦克莱德改变了主意。
  因苏林:第一支商业化胰岛素


美国印第安纳波利斯,礼来公司总部

  这家创立于1876年的制药公司,已经发展成为拥有三万多员工、市值近千亿美元的世界制药界巨头。而在1922年那个春天敏锐而勇敢的涉足胰岛素生产,可能是这家公司历史上最重要、也是最骄傲的历史时刻。(图片来自)
  1922年5月,多伦多大学与礼来公司达成协议,由科学家们帮助礼来开展胰岛素的规模生产。到这一年秋天,礼来的胰岛素开始源源不断的运往多伦多,这让不愿意眼睁睁看着自己的病人因为缺少药物而死去的班廷欣喜若狂。到这一年年底,礼来的产量达到了惊人的每周10万单位。每一天清晨,满载着冰冻猪和牛胰腺的卡车从芝加哥列队开进礼来公司的工厂,在那里经过有条不紊的切割、浸泡、蒸馏和提纯,变成一瓶瓶比金子还宝贵的胰岛素。现代工业和科学的结合,迅速显示了无坚不摧的力量。
  事实上这样的成功绝非偶然。早在1910年代,礼来制药已经未雨绸缪地开始着重药物研发和生产自动化的投入。礼来开发出了世界上第一套胶囊自动灌注系统,拥有世界最大的胶囊生产线,这一切保证了当公司转向大规模生产胰岛素时,能够驾轻就熟地管控大规模生产的质量。更重要的是,礼来也是制药工业界最早意识到研究重要性的公司之一。乔治?克洛斯,就是那个负责与麦克莱德暗送秋波的研发主管,很可能是全世界制药公司里第一个顶着这个头衔上班的人!
  而公司在胰岛素规模生产中同样借助了研究者的力量:正是他们的首席化学家乔治.沃尔顿(George Walden)发现了胰岛素溶液酸碱度的最优范围,才保证了大批量胰岛素注射液的稳定生产。


第一支商业化的牛胰岛素注射液,商品名因苏林/Iletin (Insulin, Lilly)

  在上市第一年的1923年,因苏林的销售额就超过了一百万美元。要知道,在那个年代,在曼哈顿买一处宅子也只需要几千美元!值得注意的是,这么一小瓶胰岛素注射液,需要消耗成吨的牛胰腺组织,这也使得动物来源的胰岛素难以满足全球需求。(图片来自www.antiquesnavigator.com
  1美元转让的专利
  顺便说一句,为了保证胰岛素的顺利商业化生产,几位本来对身外之物颇为抵触的科学家,班廷、贝斯特和克里普还是满心不情愿地为胰岛素申请了专利并于1923年初得到批准。随后三位科学家就以每人一美元的象征性价格,将这价值连城的专利转让给了多伦多大学,随后又以非排他授权的方式允许礼来公司开展胰岛素的大规模生产和销售。
  三位科学家的高风亮节,保证了糖尿病人不会因为经济原因而无法接受救命的治疗,值得我们长久的怀念和赞美。
  而与此同时,非排他授权的方式也使得礼来之外更多的制药公司可以参与到胰岛素的生产和销售中,使得全世界范围内更多的糖尿病人受惠。实际上,现今世界最大的胰岛素生产和销售商,丹麦的诺和诺德公司(Novo Nordisk A/S),也是因为这个原因得以早在1923年底就开始在欧洲大陆生产和销售胰岛素。这是后话,这里暂且不多说。
  敬请期待下文《糖尿病:过去、现在和未来(八):“拼图”揭秘胰岛素》。虽然胰岛素开始进行商业化生产,但人们还是搞不清胰岛素究竟是种什么样的蛋白质。这个问题,被一位内向而文静的科学家,用“拼图”的方法,全面解决。

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