糖尿病故事五:小人物和大时代(上)
发布时间:2015-11-04
出品:科普中国
制作:中国细胞生物学学会 王立铭
监制:中国科学院计算机网络信息中心

原标题:糖尿病:过去、现在和未来(五):小人物和大时代(上)

  从上文中读者们可以看到,胰岛素这个蛋白质分子对于人体血糖的调节起到了至关重要的作用,而胰岛素功能的失调(要么是产生出现问题,要么是感应出现问题)也和糖尿病的发生有着千丝万缕的联系。
  那么表面上看起来,针对胰岛素的失调进行临床治疗,应该就是治疗糖尿病的不二法门了吧?
  做个事后诸葛亮倒是不难。但事实上,从那位不知名的古埃及医生首次记载糖尿病,到人类终于知晓胰岛素的存在、并开始使用胰岛素治疗糖尿病,中间整整经历了三千多年的漫长岁月。
  人类认识自我、改善自我的道路,从来都走的这样百转千回。
  糖尿病到底是哪里生了病?这是一个没那么简单的科学问题。
  从上文中作者引述的古代文明时期的记录中可以看到,糖尿病在古代医生的笔下是一种当然的全身性和系统性疾病。口渴、多饮多尿、精神烦躁、疲惫无力、消瘦死亡……这些对症状的描述即便是今天看起来也很难简单的把这种疾病归结到某一个特别的器官、特定的物质或者具体的成因上去。因此也难怪古代的医生们往往会把这种疾病归结为玄之又玄的某种形而上的解释,如:神怪、气血、阴阳五行不一而足。
  就拿咱们中国的传统医学来说吧。成书于春秋战国时期的经典医书《素问》里就讨论过消渴症(也即糖尿病)的成因:“…必数食甘美而多肥也,肥者令人内热,甘者令人中满,故气上溢,转为消渴”。虽说我们的先人早在两千年前已经正确意识到饮食结构(高脂高糖)对于糖尿病的诱发作用,但是说到病因的解释,简单一句虚无缥缈的“气上溢”却未免令人不知所云,而为什么气上溢就会导致糖尿病更是语焉不详。差不多同年代的《灵枢》书中也讨论了消渴症的所谓内因“五脏皆柔弱者,善病消瘅”。然而我们也同样不明白如何定义身体器官的“柔弱”,以及柔弱的五脏又是怎么导致糖尿病的。
  而即便是用现代科学的标准来审查,想要清清楚楚地回答糖尿病到底是身体哪里出了问题导致的,其实也并不容易。
  读者们也许会问,这有什么难的?找几个糖尿病人来仔细做做检查,或者对不幸去世的糖尿病人做做详尽的尸体解剖,总能看出来哪里出了问题吧?
  这个听起来简单的技术性反问,其实倒无意间指出了现代科学研究的一个重要方法论:如何区分相关性(correlation)和因果关系(causality)。
  就拿上面这个读者的建议来说吧。假如我们真的按照他/她的建议去做了,动用了最先进的医疗设备,对活着的糖尿病人、以及去世的患者尸体进行了从里到外的全面检查,就会发现患者的不少器官都出了问题:患者的胰腺似乎有部分缺失、患者的脂肪组织极度萎缩、患者的眼球晶状体充满云雾状的沉积、患者的足部生了糜烂。那么,我们是不是就能说,这些组织的病变是糖尿病的病因呢?
  不能。我们可以很容易的设想,我们观察到的这些现象,可能有些确实是糖尿病的“原因”,而有些甚至可能是糖尿病的“结果”。更有甚者,这里面有些现象可能和糖尿病一点关系都没有,仅仅是恰好和糖尿病同时出现而已。
  就像在日常生活中如果我们看到一个人领了奖金之后呼朋引伴大吃一顿,结果餐桌上不小心丢了手机,回家以后又腹泻不止。我们可以很容易的用日常经验判断,我们观察到的这几个事件中,腹泻是大吃一顿的结果,而发奖金是大吃一顿的原因。至于腹泻和丢手机两者并没有因果关系,仅仅是因为同是出门大吃一顿的后果而“恰巧”同时出现罢了。


相关性不等于因果性

  在这个假想图中,我们可以看到冰激凌销售量(蓝色)与鲨鱼攻击人的数量(红)随月份变化的规律几乎完全一致,高度相关。那么我们能不能 说是冰激凌销售导致了鲨鱼吃人,或者鲨鱼吃人导致了冰激凌销售增加呢?显然不能。事实上,两者可能毫无因果关系。但,也存在一个可能性是,每当夏天到来气温上升,此时吃冰激凌、以及下海游泳的人都会同步增加,而下海游泳的人多了鲨鱼袭击数量自然随之上升。(图片来自wwww.dreamstime.com)
  然而具体到科学发现,或者疾病研究,我们就没有那么多“日常经验”可以借鉴,想要准确无误的在非常复杂的糖尿病病程中抽象出原因、结果、无关事件,难度还真的不是一般的大。说到底,我们即便是怀疑胰腺缺陷、脂肪萎缩、或者脚底糜烂是糖尿病的原因,我们也不能找一个健康的大活人当场开胸剖腹,人为的破坏掉他/她的胰腺、脂肪或者脚底板,来验证我们的猜测吧?
  现在读者们应该可以理解了,仅仅是想要回答关于糖尿病的第一个问题:这种病到底是哪里出了问题,都不是件简单的事情!
  关于糖尿病的第一线曙光,出现在1889年。当时,两位德国斯特拉斯堡大学的科学家正在试图研究动物消化系统的功能。位于胃和小肠之间的一个小小的器官吸引了他们的注意。
  这个器官就是胰腺(pancreas)。这是个早在古希腊时期就被人们发现并命名的器官,尽管长久以来人们都不知道它到底是做什么的。人体的胰腺细细长长的,仅有三四厘米长,看起来就是软软的一团血肉。斯特拉斯堡大学的约瑟夫?冯梅林(Joseph von Mering)和奥斯卡?闵科夫斯基(Oskar Minkowski)因而有了一个简单的猜想:既然胰腺的位置恰好在两个重要的消化器官(胃和小肠)之间,而且又有导管与小肠连通,那么,胰腺大概就是为消化系统提供一些必要的液体、帮助消化食物的吧。


胰腺示意图

  可以看到,胰腺的位置紧贴在胃和小肠这两个重要的消化器官之间,并依靠胰腺导管与小肠连通。因此也难怪冯梅林和闵科夫斯基的最初猜测是胰腺与消化功能相关。而事实上,胰腺确实有两个完全相互独立的功能:胰腺腺泡合成消化所需的消化酶,并通过胰腺导管进入小肠;而胰岛合成胰岛素与胰高血糖素,利用毛细血管直接进入循环系统。(图片来自百度百科)
  与古代神怪、气血等这类让人摸不着头脑的概念不同,两位科学家的猜测是很容易验证的。他们随后找来几条狗,在它们身上开肠破肚动手术取出了胰腺。如果他们俩的猜测正确,那么几只可怜的小狗醒来之后的胃口一定不会太好,因为它们少了一个重要的消化器官嘛。
  曙光就是这样意外降临的。当小狗醒来并逐渐恢复之后,还没等两位科学家开始做实验验证它们的胃口和消化机能,他们的饲养员就匆匆忙忙跑来,告诉他们一个意料之外的不幸消息。几只小狗看起来出了点问题:本来训练的好好的它们开始肆无忌惮的随地撒尿,搞得狗舍里臭气熏天,她打扫都打扫不过来。更有甚者,当时正值盛夏,满地的狗尿吸引来了成群结队的苍蝇怎么赶都赶不走,嗡嗡嗡的弄得实验室连个插足的地方都没有。
  “这狗一定是被你们动手术给搞坏了!”她愤愤不平的嚷着。
  且慢,且慢……正要安抚饲养员大妈的闵科夫斯基突然顿住了。
  读者们,你们想到什么了么?你们是不是还记得,早在之前上千年,古印度的医生们已经记载了糖尿病人的尿液能够吸引蚂蚁和苍蝇,还带着淡淡的甜味?
  闵科夫斯基敏锐的抓住了两者看似八竿子打不着的微弱联系。难道一个旨在研究消化功能的研究,竟然不经意间搞出了糖尿病这个大新闻?


奥斯卡.闵科夫斯基,俄国科学家,现代糖尿病研究的揭幕者

  他和合作者冯梅林在1889年的偶然发现,建立了胰腺功能和糖尿病之间的因果关系,为最终纯化胰岛素提供了出发点。顺便说一句,闵科夫斯基家族可谓是英才辈出,奥斯卡的弟弟赫尔曼.闵科夫斯基(Hermann Minkowski)是爱因斯坦的老师,他最重要的贡献是在非欧几何框架内提出了四维空间的概念(所谓闵科夫斯基时空),为广义相对论提供了数学基础。奥斯卡的弟弟鲁道夫.闵科夫斯基(Rudolph Minkowski)是著名天文学家,月球上的闵科夫斯基环形山是以他的名字命名的。(图片来自英文维基百科)
  两位科学家迅速调整了研究的方向。他们开始仔细关注起胰腺摘除手术和尿液含糖量的关系。在1889年底,他们联名发表了一篇论文,第一次在现代科学意义上建立了胰腺和(狗的)糖尿病之间的关系。他们宣称,摘除胰腺的小狗会很快开始出现糖尿病典型症状(血糖升高、多尿和糖尿)直到数周后死去,症状和病程都与人类糖尿病非常类似。根据这一现象,他们猜测,人体胰腺当中应该具备某种未知的、可以降低血糖水平的物质;而糖尿病的病因,就是这种物质的消失。
  因此,在黑暗中挣扎了三千年后,因为一个偶然的机会,相关性一瞬间转化为因果性,人类终于开始对这种绝症睁开了眼睛。科学发现的历程,有时候真让人惊叹造物的神奇,又让人感慨余生的有限。
  向着胰岛素进军:科学家和大时代
  从某种意义上说,冯梅林和闵科夫斯基的偶然发现,标志着人类理解并征服糖尿病的真正开端。
  胰腺摘除手术与糖尿病之间的联系是如此的简单和清晰,受到鼓舞的科学家和医生们开始迫不及待的追问:到底胰腺中的什么物质能够降低血糖?这种物质为什么会被破坏?如果找到这种物质,是不是就可以治疗糖尿病?
  1901年,美国医生尤金.奥培(Eugene Lindsay Opie)更是进一步帮助大家缩小了目标的范围。
  他还在接受医学训练时就偶然发现,糖尿病患者的胰腺确实如冯梅林和闵科夫斯基预言的那样出现了病变。但是,并非整个胰腺都出了问题。奥培发现,在糖尿病人体内,仅仅是胰腺中央部位的胰岛—显微镜下看起来密集成团的小个头细胞—出现了明显的形态变化和萎缩。这一发现非常重要(参考上面的胰腺示意图):人们当时已经知道,胰腺除了控制血糖的功能之外,确实也存在如冯梅林和闵科夫斯基最初预测的那种帮助消化的功能,而这部分功能是由胰岛之外的胰腺腺泡细胞实现的。因此,尤金?奥培关于胰岛与糖尿病的发现,非常清晰的区划开了胰腺的两个截然不同的功能,让科学家和医生们从一开始就把目光聚焦到了正确的部位上去。于是甚至在科学家们真的得到这种神秘的血糖调节分子之前很久,心急的人们已经给它起好了名字:胰岛素(insulin,也即从胰岛中来的物质)!


显微镜下的胰腺切片

  图片中间浅色的圆形组织就是一个一个的胰岛,专司血糖调节的功能。胰岛周围的深色组织就是胰腺腺泡细胞,专司消化酶的合成和分泌。(图片来自www.vivo.colostate.edu
  接下来的事情听起来就比较像厨房大厨做的事情了。
  胰腺提取液本身是种浑浊不堪带着异味和血丝的液体,但是现在我们已经知道里面有种神秘物质能够降低血糖。那就让我们翻遍厨房收集所有能找到的猪牛羊的胰腺,把它们用刀切、用醋泡、用水洗、用酒浸,看看能不能把那种神秘物质胰岛素给提纯出来吧!
  百年之后我们回顾科学技术史,仍然会觉得1900年代是如此的令人神往。
  1901年,马可尼的电报飞越大西洋,新旧大陆之间从此天堑变通途,地球村的预言开始从物理上实现。
  同时在两块大陆上,富人们开始在闹市里娴熟的操纵着他们的新玩具,一种名叫汽车的东西。而这种冒着黑烟滴滴作响的怪物将在之后的整整一百年中,成为地球工业文明的象征。
  巴黎和伦敦的沙龙里,不管是阔太太还是专栏作家,都在津津乐道的讨论着一种叫做“X射线”的古怪玩意儿,听说这种看不见摸不着的东西能够穿透人体,在胶片上留下全身骨骼的阴影。而这个古怪玩意儿将很快在实验室里和充满杀戮的第一次世界大战战场上同时大放异彩。
  在远离喧嚣的瑞士伯尔尼,专利局的同僚们早已习惯了那个似乎工作时总是心不在焉的想事情的年轻审查员,而他将在1905年用几篇划时代的论文,重建整个物理学大厦,改变人们习以为常的一整套世界观。他的名字叫做阿尔伯特?爱因斯坦。
  而可敬的生物学家们也在试图跟上这历史的节奏。20世纪的最初几年里,新旧大陆的科学家们展开了寻找这种神秘物质的竞赛。
  德国医生乔治?佐勒尓(George Ludwig Zuelzer)把大量牛胰腺磨碎处理,去除不溶于水的沉淀之后,得到了一些非常粗糙的提取液。在1906年,他甚至冒险把这种来历不明的液体注射给一位快要死去的糖尿病人,并且“似乎”看到了一点点阻止死亡的效果,然而随着他的液体用完,病人很快死去,一直到最后佐勒尓也难以确认这些液体是不是真的有救命的奇效。而最接近成功的尝试来自罗马尼亚生物学家尼克拉?帕莱斯库(Nicolae Constatin Paulescu),1916年,他将自己制备的胰腺提取液注射给糖尿病狗,明白无误的观察到了血糖水平的下降。
  差不多在同时代,新大陆的科学家们,比如芝加哥大学的斯科特(E. L. Scott)和洛克菲勒大学的克莱纳(Israel Kleiner),也都利用自制的胰腺粗提液,或多或少的观察到了对血糖和糖尿病的控制作用。
  当后人回顾这段科学史的时候,一个水到渠成的推想便是,再给这些人类的英雄人物们十年时间,哦不,可能五年也就足够了,他们就能够发现和提纯胰岛素,并利用这种蛋白质分子的神奇功效,治疗时刻深受折磨的糖尿病人们。
  可惜历史容不得假设。
  从佐勒尓到帕莱斯库,从斯科特到克莱纳,终日只知道埋头探索的科学家,像一片不起眼的树叶,被迅速卷入了大时代的洪流。他们的研究,他们的天才努力,就此戛然而止。
  1914年7月28日,奥匈帝国因费迪南大公被刺事件向塞尔维亚宣战,第一次世界大战爆发。在这场被丘吉尔成为“骑士精神从此消失”的战争中,人类贪婪和残忍的本性通过机枪、毒气、坦克和被称为绞肉机的大小战役,被无比真实的暴露在阳光下。直到百年后的今天,仍在我们的头顶若隐若现。


凡尔登绞肉机(1916.2-12)

  第一次世界大战中,由于机枪、火焰喷射器、和堑壕防御战术的应用,进攻和防御方往往在一条战线附近抛下大量尸体而寸土难进。这也造就了第一次世界大战中多次惨绝人寰的“绞肉机”战役。图为在1916年的凡尔登战役中,堑壕中的士兵用机枪阻挡进攻军队的靠近。(图片来自铁血网)
  于是发现胰岛素的时间被生生推迟了数年。几年时间在人类历史上只算得一刹那光阴,但却不知道有多少糖尿病患者没有等到最后的希望。而发现胰岛素的荣光,也最终驾临远离战火的新大陆。
  直到1922年,加拿大医生班廷宣布他发现了胰岛素。
  敬请期待下文《糖尿病:过去、现在和未来(六):小人物和大时代(下)》。讲述一名不起眼的加拿大医生班廷,自告奋勇地开始了向胰岛素的进军。

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