糖尿病故事二:精密的血糖调控系统
出品:科普中国
制作:中国细胞生物学学会 王立铭
监制:中国科学院计算机网络信息中心

原标题:糖尿病:过去、现在和未来(二):精密的血糖调节系统

  上文说到,我们身体里的细胞那么多,不同的细胞对能量的需求又总是在变动当中,那么我们的身体又是如何判断什么时候缺乏能量;又是怎么通知肝脏和肌肉,并从中提取葡萄糖分子以供身体需要呢?
  胰岛素:血糖减压阀
  我们聪明的身体的应对思路是这样的:他强由他强,清风拂山岗,他横由他横,明月照大江。
  想要设计开发出(或者说,由进化发展出)一套信号收集系统,能够实时监测身体上百万亿细胞的能量需求是不现实的,这套系统即便是能开发出来,可能需要消耗的细胞数量不会少于需要被监测的对象,这种叠床架屋的思路不是进化所擅长的。
  我们身体的对策是,不需要专门照看每个细胞,只要设计一套血糖稳压系统,能够保证血液循环中的葡萄糖水平衡定即可。在这套系统的操纵下,身体所有的细胞,都可以稳定地从血液中汲取能量来源。如果所需能量很多,血糖稳压系统可以为血液注入更多葡萄糖以满足供应;如果细胞恰好不需要那么多能量,那么这套血糖稳压系统也可以及时停止将更多的葡萄糖输入血液中,防止血液中积累不必要的高浓度糖分子。
  想象起来,这套系统的工作原理其实类似于我们用来熬粥的高压锅上的限压阀,它可以将锅内的气压维持在恒定范围内:气压过高,高压蒸汽可以通过限压阀排泄而出,气压过低,那么限压阀起到封闭作用、从而继续在锅内积蓄气压。


高压锅限压阀的简单工作原理

  气体可以从气孔2流出,直接接触限压阀。当气压未达到限定值时,蒸汽不足以顶起限压阀,气道封闭,压力继续升高。当气压达到限定值时,高压蒸汽顶起限压阀,气体外泄,降低锅内压力。(图片来自res.tongyi.com)
  我们身体里的这套血糖稳压系统,主要就是两个蛋白质分子的作用:胰岛素(insulin)和胰高血糖素(glucagon)。


图 胰岛素和胰高血糖素的作用原理(绘图 李欣磊)

  两个分子的功能恰好相反。胰岛素的功能是血糖“减压”:当血液中葡萄糖水平过高时,胰腺上的胰岛素合成细胞——贝塔细胞(beta cell)——启动分泌程序,将富含胰岛素蛋白的囊泡释放入血液。胰岛素能够激活那些储存糖原的细胞,也就是肌肉和肝脏细胞,将血液中的葡萄糖分子大量运输进细胞、合成糖原并储存起来。这等于是在机体能量富余状态下的储备措施。
  反过来,胰高血糖素的功能则是血糖“升压”:当血糖水平过低时,胰腺上的阿尔法细胞(alpha cell)分泌胰高血糖素,而它可以反胰岛素之道而行之,将糖原转化为葡萄糖并注入血液,提供更多的能量供给。

  贝塔细胞(绿色)和阿尔法细胞(红色)的荧光显微照片。我们在后文中还会反复提及这两团功能极其重要的细胞。读者们可能已经注意到,负责血糖“减压”和“升压”的细胞位置上非常靠近,这一点很重要,我们已经知道,两组功能相反的细胞之间也有直接的相互作用,以保证血糖水平的精确调控。(图片来自 www.diabetesresearch.org
  当然,这套血糖稳压系统比我们说的要复杂的多。
  事实上,身体并不必要、也是没有能力把血糖水平始终维持在一个刻板的水平上。要知道人体的能量主要来自食物,而我们并非二十四小时一刻不停地、用匀速在吃一种质地均匀的颗粒状食物。一般而言,我们一天就吃三顿饭,饭与饭之间的间隔时间,短则几个钟头长的话就没谱(依我们工作或者游戏的状态而定),每顿饭的食物总是要为我们提供几个小时的能量。
  因此可以想象,每顿饭之前、我们感到饥饿的时候,血糖水平会处在一个相对低谷,而饱餐一顿之后血糖会有一个急剧飙高的“尖峰时刻”。因此,血糖的规律性波动也是正常现象不足为奇。举例来说,按照美国糖尿病协会的建议,空腹血糖的正常水平约在5.5 毫摩尔每升(约100毫克每100毫升)附近,而餐前/餐后的血糖合理水平则差不多在5-7.2和10左右。


一天当中正常的血糖波动曲线

  我们可以看到,如红色实线所示,血糖水平在三顿饭前后会有急剧的波动,上升幅度可以到达100%。与之密切相关的是血液中胰岛素水平(蓝色实线)的波动:可以看到,胰岛素几乎随着血糖上升应声而起,肩负着将血糖水平迅速调整回本底水平的艰巨使命。值得注意的是,如果食物中淀粉含量低而糖类含量高(红色虚线),那么血糖波动水平还会更加剧烈和危险,这也是为什么高糖食物(例如软饮料)不利于健康的原因之一。(图片来自英文维基百科)
  而正因为如此,除了维持血糖在一般状态下的水平稳定之外,胰岛素还肩负着在餐后的血糖尖峰时刻力挽狂澜、维持血糖水平不要高得太太离谱的艰巨使命。与此同时,我们人类作为杂食、甚至还偏好肉食的动物,食物中除了碳水化合物之外还颇多蛋白质和脂肪等能量分子,这些能量分子的代谢又和葡萄糖之间有复杂和微妙的联系。但是总而言之,我们身体这套血糖稳压系统,特别是胰岛素这个血糖减压阀,其意义是无论如何强调都不为过的。
  减压阀的工作原理
  区区一个限压阀,工作起来也没有想象的那么简单。
  还是拿高压锅的限压阀为例来说明问题吧。我们知道,高压锅限压阀的减压效果本质上是两个功能的结合:首先,阀门要有能力判断锅内气压水平是否已经超过允许值;其次,在气压水平超过允许值之后应该有相应的减压机制。
  这两个功能实现起来倒是也相当简便:锅内的空气通过一根很细的管子通往锅外,而限压阀压在管子出口处封闭空气的流出。只有当锅内气体压力过大时才会顶起限压阀排出气体。限压阀的重量设定是经过了精密的计算,以保证只有锅内气体的压力超过一个预先设置的允许范围时,才会导致限压阀被顶起。
  因此,这套简单的机械构造具备了任何自动减压系统都必须具备的两个要素:限压阀的重量起到了实时监测压力的功能;而限压阀被顶起则起到了迅速减小压力的功能。
  以小见大,我们身体中的胰岛素系统,虽然要比区区一个高压锅复杂和精密许多许多倍,其基本的工作原理还是类似的。
  首先,我们需要一个血糖实时监测系统,告诉我们的身体血液里的葡萄糖水平究竟怎么样了。然后我们还需要一个快速反应系统,在血糖水平太高的时候,起到迅速降低血糖的作用。
  先说这个血糖实时监测系统吧。这套系统简单来说,就是靠调节胰岛素的分泌来实现的。如下图所示,当血糖水平太高时,葡萄糖分子能够透过一个名为GLUT2的葡萄糖转运蛋白跨过细胞膜进入贝塔细胞内,并迅速用于产生ATP能量分子,进而引发一系列的化学反应,最终导致胰岛素的大量释放。这套高血糖-胰岛素分泌的系统恰似高压锅的稳压阀,可以非常灵敏的监测到血糖水平的异常升高。


图 血糖实时监测系统(绘图 肖媛)

  之后呢,血糖快速降低的机制随之被启动。血液中的胰岛素分子会随着血液循环扩散到全身各个地方,当它们接近那些负责存储葡萄糖的肌肉和肝脏细胞时,会识别出这些细胞表面的胰岛素受体蛋白,从而激活这些细胞内一系列的化学反应。
  一个重要的结果就是,这些细胞通过另一个葡萄糖转运蛋白GLUT4为葡萄糖进入大开方便之门,将血液中的大量葡萄糖纳入其中并转换成糖原存储起来,从而很快降低了血液中葡萄糖的水平。读者们可以看到,这套胰岛素分泌-糖原合成的系统正恰似高压锅的排气系统,可以非常高效的降低过高的血糖水平。
  那么这套看起来如此精密、万无一失的调节系统,又是怎么和糖尿病这种和感冒一样常见的疾病扯上关系的?
  敬请期待下文糖尿病:过去、现在和未来(三):胰岛素和糖尿病。笔者将会讲述胰岛素分子和糖尿病之间千丝万缕的联系。

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